Risque de néoplasme ultérieur associé à des variantes rares dans les gènes de la réponse aux dommages de l'ADN et du syndrome clinique de sensibilité aux rayonnements dans l'étude Childhood Cancer Survivor Study

Résumé

OBJET

La radiothérapie pour un cancer chez l'enfant est associée à un risque élevé de néoplasme ultérieur (SN), mais la contribution de variantes rares dans les gènes de réponse aux dommages de l'ADN et de sensibilité aux rayonnements au risque de SN est inconnue.

PATIENTS ET MÉTHODES

We conducted whole-exome sequencing in a cohort of childhood cancer survivors originally diagnosed during 1970 to 1986 (mean follow-up, 32.7 years), with reconstruction of doses to body regions from radiotherapy records. We identified patients who developed SN types previously reported to be related to radiotherapy (RT-SNs; eg, basal cell carcinoma [BCC], breast cancer, meningioma, thyroid cancer, sarcoma) and matched controls (sex, childhood cancer type/diagnosis, age, SN location, radiation dose, survival). Conditional logistic regression assessed SN risk associated with potentially protein-damaging rare variants (SnpEff, ClinVar) in 476 DNA damage response or radiation sensitivity genes with exact permutation-based P values using a Bonferroni-corrected significance threshold of P < 8.06 × 10−5.

RÉSULTATS

Parmi 5 105 enfants survivants d'un cancer d'origine européenne, 1 108 (21,7 %) ont développé au moins 1 RT-SN. Le risque de RT-SN hors champ, à l'exclusion du BCC, était associé à des variantes du gène de la réparation par recombinaison homologue (HRR) (cas de patients, 23,2 % ; témoins, 10,8 % ; odds ratio [OR], 2,6 ; IC à 95 %, 1,7 à 3,9 ; P = 4,79 × 10-5), plus particulièrement mais de manière non significative pour le FANCM (cas de patients, 4,0 % ; témoins appariés, 0,6 % ; P = 9,64 × 10-5). Les variantes du HRR n'étaient pas associées à des RT-SN probables dans/près du champ, à l'exception du BCC (cas de patients, 12,7 % ; contrôles appariés, 12,9 % ; P = 0,92). Indépendamment de la dose de rayonnement, le risque de RT-SN était également associé aux variants EXO1 (cas de patients, 1,8 % ; témoins, 0,4 % ; P = 3,31 × 10-5), un autre gène impliqué dans la réparation des cassures double-brin de l'ADN.

CONCLUSION

Dans cette étude de découverte à grande échelle, nous avons identifié de nouvelles associations entre le risque de RT-SN après un cancer infantile et des variantes rares potentiellement dommageables pour les protéines dans les gènes impliqués dans la réparation des cassures double-brin de l'ADN, en particulier le HRR. S'ils sont reproduits, ces résultats pourraient avoir une incidence sur les recommandations de dépistage pour les survivants de cancers infantiles et sur les évaluations risques-bénéfices des approches thérapeutiques.